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【原】CCR7与AQP1与舌癌转移关系的初步研究

来源 : 互联网
作者 : 118期刊网
发布时间 : 2019-04-13 14:41:08

文献综述 -  CCR7 / CCL21在脂肪瘤转移中的研究进展



1. CCR7 / CCL21的发现命名和分子结构

人血小板因子储存在血小板颗粒中并具有促凝血和抗血管生成功能。自Walz等人。确定了其在1977年的序列并发现了第一个趋化因子,已鉴定出多达40种人趋化因子。趋化因子是一组介导白细胞聚集和活化的小分子分泌蛋白(8-14 kDa)。它通过与G结合受体结合并刺激细胞内信号传导途径介导其功能,其不仅在炎性细胞的定向外渗中起关键作用,还诱导细胞增殖和迁移,并参与血管生成。根据系统命名法,结构中保守的半胱氨酸的数量和空间分布可将趋化因子分为四种不同的亚型,分别命名为CXC,CC,C,CX3C。除了C亚型趋化因子仅具有两个保守的半胱氨酸序列外,其他三种亚型具有四种这样的结构,并且C的两种亚型分别对应于第二种和另一种亚型。四个半胱氨酸。一小部分CC趋化因子含有六个半胱氨酸。在CC亚型的趋化因子中,前两个半胱氨酸是相关的。在CXC和CX3C亚型中,一种或三种基于气体的酸夹在第一和第二半胱氨酸之间。趋化因子受体是趋化因子蛋白超家族的成员,其可以结合一种或多种趋化因子并发出信号。趋化因子受体与特定趋化因子配体的相互作用导致细胞内游离的韩国离子(韩国信号通道)的丧失。这导致细胞产生一系列应激反应,包括启动称为“化学向性”的过程,该过程将细胞递送到体内的特定位置。迄今为止,人趋化因子受体家族的成员数已增加至19.基于它们各自的特异性趋化因子偏好,这些蛋白质进一步分为XCR1,CX3CR1,CCR1-11和CXCR1-5亚型。

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2. CCR7 / CCL21的生物学作用

在过去十年中已经鉴定出大量趋化因子翻译润色及其受体。趋化因子被认为可调节淋巴样发育,并作为白细胞成熟,运输和归巢的调节因子[8],可用作白细胞感染和炎症部位的诱饵。代理人[1]。一些CC趋化因子被认为促进炎症细胞的增殖,并且CCR7是已经显示具有该功能的趋化因子受体之一。 CCR7,CCL19和CCL21的两个配体参与活化T细胞和表达CCR7的天然杀伤细胞的募集和增殖[9'在表达CCR7的人肾小球内皮细胞中,Ca21的预刺激减少。 Fas诱导的细胞凋亡,有效阻断caspase-3(causease-3)的活化[ii]。 CCR7由G蛋白受体家族基因编码。该受体表达为Epstein-Barr病毒(EBV)基因,并且被认为是EBV与B淋巴细胞相互作用的介质。该受体在多种淋巴组织以及活化的B和T淋巴细胞中表达。已经显示它调节记忆T细胞在次级淋巴器官如淋巴结和刺激树突细胞的成熟过程中的定向迁移。 CCR7是高内皮静脉(高内皮细胞),主要在未成熟B细胞,T细胞和中枢记忆细胞以及半成熟和成熟树突细胞(DC)中表达。在血管(HEV)中发现连续表达的CCR7配体CCL19和CCL21。成纤维细胞网状细胞和滤泡树突细胞的形成指导T细胞在淋巴结的管状结构中的迁移。因此,CCR7在调节淋巴结中DOT细胞的抗原特异性应答中起关键作用。除趋化因子受体外,CCR7信号传导参与次级淋巴器官的形成和维持,并参与许多免疫过程,例如T细胞和调节性T细胞(Treg)。 ,胸腺细胞的中枢和外周耐受和分化。

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CCR7表达与舌癌转移和预后的关系



舌癌是口腔鳞状细胞癌(SCC)中最具代表性和高侵袭性的恶性肿瘤,其发病率居世界第六位[159]。舌癌表现出颈淋巴结的高转移潜能,但其远处转移率较低。根据一项研究报告,在初始诊断阶段,40%的舌癌患者有颈部转移,40%的2期病变有隐匿性转移。在患有颈部转移的患者中,治愈率降低了50%。 Ť

他使颈淋巴结转移成为影响口腔癌预后的重要因素。因此,为了提高舌癌患者的存活率并找到更优化的治疗方法,鉴定与器官特异性转移相关的靶基因已成为不可缺少的主题。淋巴结和其他免疫细胞继续分泌趋化因子CCL19 / 21的表达,并且它们通过与C-C趋化因子受体(CCR7)的相互作用在淋巴细胞归巢中起关键作用。因此,最近的“归巢”理论表明CCR7与CCL21的相互作用可能导致使用类似于白细胞募集的机制来指导固定CCR7在与淋巴结转移相关的特定二级器官中的侵袭性癌细胞中的表达。在恶性黑素瘤,乳腺癌,非小细胞肺癌和胃癌的相关研究中已经报道了性行为。然而,就目前所知,尚未有关于CCR7在舌鳞状细胞癌中的作用机制的具体报道。 Tsuzuki等人对头颈部鳞状细胞癌CCR7的一些研究。仅限于临床病理学和免疫组织化学。

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材料与方法



(a)主要试剂

1.小鼠抗人类CCR7抗体(美国研发)

2.山羊抗人CCL21抗体(美国研发)

3.山羊抗人VEGF-C抗体(美国研发)

4.小鼠抗人D2-40抗体(北京中山)

5.人重组Ca21因子(US MD)

6.山羊抗小鼠二抗(Pierce,USA)

7.兔抗山羊二抗(Sigma,USA)

8.浓缩DAB试剂盒(来自中山金桥生物公司,北京)

9. PBS溶液(来自福州麦心生物公司)

10.绢酸盐抗原修复液(来自福州麦鑫生物公司)

11.无水乙醇(上海振兴化学试剂有限公司)

12.二甲苯(来自上海国药集团)

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第一部分CCR7与舌癌转移和预后的关系........ 20

参考文献1 ..... 54

文献综述2 AQP在肿瘤转移中的进展..... 69

第二部分AQP1在舌癌转移和血管生成中的作用........ 83

参考........ 100



讨论



组织缺氧指的是组织氧张力从正常水平降低的状态,通常在急性和慢性血管疾病,肺病和癌症中[282]。它被认为是实体瘤最重要的特性之一,并且在多种细胞和生理活动中起关键作用,包括细胞增殖,免疫监视,代谢,存活,血管生成和肿瘤侵袭和转移。组织缺氧中的这些应激反应至少部分地由活化的缺氧诱导因子(HIF)协调。 mF1是调节哺乳动物细胞缺氧反应的关键因子之一,在肿瘤细胞适应缺氧微环境中起重要作用。如果没有形成新的血管,则肿瘤不能长到直径超过1-2mm的大小。因此,血管生成是人类癌症的重要特征。组织缺氧是肿瘤生长和肿瘤血管生成的关键调节因子。这可以通过在缺氧期间诱导大量肿瘤血管生成因子(例如VEGF)表达的现象来证明。缺氧是诱导肿瘤血管生成的生理信号。 HIF-1α的上调是缺氧诱导的信号之一。 HIF-1是缺氧条件下细胞缺氧的内源性标志物。参与诱导mF-1α作为主要转录因子的基因在肿瘤存活和进化中起关键作用,并且由HIF-1激活的转录途径是包括癌症在内的许多疾病的病理学特征。未成熟的血管网络和血流量的减少导致肿瘤内微环境缺氧并直接影响细胞内氧张力。


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结论



血管生成是一种复杂的物理和生理过程,伴随着内皮细胞活化,血管基底膜降解,内皮细胞增殖,分化,迁移和生长,其中内皮细胞的迁移是血管生成的初始条件。在AQP1诱导的大鼠组织中观察到AQP1依赖性水转运的失调,导致肿瘤血管内皮细胞迁移的显着功能障碍[^ 9]。去除AQP1减少了内皮细胞迁移但不影响其增殖或粘附。结合我们的研究结果,AQP1可能促进内皮细胞迁移,导致舌癌肿瘤中血管的形成。在本研究中,AQP1的表达与HIFla的表达直接相关,并且与MVD,肿瘤大小和颈淋巴结转移相关。肿瘤细胞缺乏正常barr所必需的致密内皮单层

ier功能。 这种突变通常伴随着非功能性或功能较少的淋巴管和收缩性间质成分的渗漏,导致间质空间中的渗透压增加。 由组织之间的高间质渗透压引起的缺氧和酸化进一步反馈到肿瘤细胞的快速生长和低血流。 可能是肿瘤微血管中AQP1的存在增加了水吸收速率,从而赋予肿瘤细胞代谢优势。 可以假设增加血管的通透性对于内皮细胞参与血管生成的级联是必需的,其允许血液负载蛋白的外渗并且为迁移的内皮细胞提供临时支架。

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参考文献(略)


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