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医学期刊论文范例:炎症因子及氧化应激在糖尿病肾病中的作用

来源:互联网 作者:118期刊网 本文地址:http://www.118qikan.com/bylw/76.html 发布时间:2018-04-28 09:19:55

医学期刊论文范例:炎症因子及氧化应激在糖尿病肾病中的作用


一、DKD相关的炎症因子及氧化应激信号通路


1.晚期糖基化终末产物(AGEs)所具有的途径:高血糖作为一种肾脏耗损的主要因素,这当中AGEs在糖尿病血管耗损当中具有十分主要的位置。与不伴肾病的糖尿病病人实行比较,合并ESRD的病人肾脏组织内AGEs含量是前者的2倍。AGEs在肾脏内的积聚可诱发微血管和大血管并发症,甚至造成肾功能不全,主要作用如下:(1)AGEs修饰层黏连和IV型胶原蛋白,提高肾小球底层的流通性[5];(2)AGEs整体提升能够根据剂量依靠纤连和胶原这两种蛋白I以及IV的描述,进而致使肾脏内细胞外基质扩大以及提高该密度[6]。此外,AGEs本身能连接不同的促炎症受体,进而活化下游的炎症因子,包含转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子1、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1以及IL-6等等。


2.多元醇途径:人体内葡萄糖在满足能量消耗后,剩余部分会进入多元醇途径,而后者可以产生AGEs及氧化应激因子。多元醇途径包含两个关键酶:(1)醛糖还原酶,能够在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)所具有的状况下把葡萄糖回复成山梨醇;(2)山梨醇脱氢酶(SDH),能够帮助因子酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)具有的状况下把山梨醇逐渐转变成NADPH。一般出现生理时,醛糖还原酶对葡萄糖所具有的亲和下力基本较差,多元醇通路处在控制阶段。不过,若出现高血糖,那么就能够完全激活醛糖复原成酶,进而致使细胞内山梨醇的累积和还原型NADPH逐渐降低[7]。多元醇的激活能够使其自身氧化全面提升,进而致使蛋白尿逐渐提升、肾小球滤过率降低和极为严重的肾小球以及肾小管耗损等等[8]。有研究显示,NADPH实际上就是谷胱甘肽还原酶的辅酶,后者对于维持ROS平衡至关重要。另一方面,山梨醇不可以经过细胞膜进行分散,它在细胞当中的凝聚会对微血管细胞产生一定的耗损。


3.己糖胺途径:大量葡萄糖进入细胞内,会激活己糖胺通路,通过糖酵解将6-磷酸葡萄糖胺及其他物质转化为6-磷酸果糖。该通路的限速酶实际上就是谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰基转移酶(GFAT),而葡萄糖及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高会激活系膜细胞内的GFAT前体。随着越来越多的葡萄糖进入已糖胺途径,系膜细胞内GFAT基因的表达被过度激活,从而产生更多的TGF-β和纤维连接蛋白。基因过度表达的机制目前尚不清楚,可能与N-乙酰葡糖胺增加有关,后者可能通过共价连接影响转录因子和信号分子的表达。另外,N-乙酰葡糖胺还可以激活PKC及其他参与DKD发生发展的因子。


    4.PKC途径:PKC由过量二酰基甘油激活,后者作为磷脂代谢第二信使,由3-磷酸甘油酸产生。有研究显示,在对动物的微血管细胞和糖尿病的视网膜乃至肾小球当中通过相关培育得出,高血糖可促进二酰基甘油含量不断增多。PKC可以通过多种途径介导DKD发生与发展:PKC能够提高前列腺素E2以及一氧化氮的整体水准,进而导致入球小动脉扩张,并放大AngⅡ对出球小动脉所具有的主要作用,最后产生肾小球超滤过[9];PKC激活也可能直接增加细胞外基质分子的表达,或通过促进TGF-β1的过表达而导致肾小球基底膜增厚和细胞外基质堆积。此外,PKC在平滑肌细胞内激活,会加强血管内皮生长因子的阐述,提高它的流通性。


二、氧化应激和炎症因子在DKD中的作用机制


1.氧化应激在DN中的作用:活性氧分子(ROS),如超氧化物及羟基分子均为氧代谢过程的副产物,其在细胞信号及退行性疾病的进展过程中具有关键作用。正常情况下,ROS的数量由于抗氧化物的存在而保持平衡,包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶等等。ROS平衡被打破后,会对细胞内的关键蛋白及DNA产生较大影响。此外,多项制度都能够导致ROS的生成提高,若多元醇方法的激活、AGEs生成、NADPH氧化酶的提升乃至PKC方法的不断激活。高血糖诱导氧化应激,从而增加ROS的生成或降低抗氧化物的产量,聚集的氧化物会增加组织损伤[10]。部分证据表明,在糖尿病患者的肾小球细胞内,高血糖可以通过二酯酰甘油的从头合成途径激活PKC。而PKC不仅会产生ROS,ROS还可以反过来激活PKC,从而致使系膜扩大加宽、底层膜增加、内皮细胞功能缺乏等诸多DN的表现。此外,高血糖激活NADPH氧化酶及其亚型,特别是NADPH氧化酶-4,后者可以促进ROS合成,从而导致内皮细胞功能异常、炎症及凋亡。


血管内皮生长因子(VEGF)因为足和系膜这两种细胞的分泌,对DN的病程进展起关键作用。在氧化应激的状态下,缺氧诱导因子(HIF-I)干预磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路,上调VEGF基因描述,加入调节之内皮型一氧化氮合酶的描述。但是VEGF能够经过对过氧化亚硝酸盐进行激活而形成,来加强细胞内ROS水平。此外,VEGF还与蛋白尿的发生有关[10]。总之,高血糖通过一系列通路,共同导致ROS在细胞内的不断生成和聚集,而ROS通过激活下游信号通路,引起了肾脏的病理学改变。此外,ROS介导信号通路还会致使肾脏细胞外基质出现一定的凝聚性。


2.炎症因子在DKD中的作用:TGF-β实际上就是一种推动纤维化的细胞因子,经过刺激肾脏细胞当中细胞外基质基因的转录,对其蛋白质的降低以及组成进行掌控,并抑制胶原蛋白酶的组成,最后致使细胞外基质成分全面凝聚以及肾脏肥大等症状。在TGF-β作用下,单核细胞和巨噬细胞进入肾小球,并释放相关生长因子和细胞因子,促进肾小球的硬化及肾小管间质纤维化[11]。越来越多的证据显示,肾脏细胞内TGF-β基因表达受到多种因素调控,包括高血糖、AGEs、内皮素和氧化应激产物等。此外,DKD病人的肾内肾素-血管系统被完全激活,而AngⅡ本身可以通过分子机制促进TGF-β基因在肾脏细胞当中所具有的描述。很多生物过程都会导致AngⅡ受体的表达增加及AngⅡ降解减少,这在一定程度上提升了AngⅡ对肾脏细胞的局部作用,在高血糖的共同作用下,产生大量自由基,并最终导致DN进一步发展。


结缔组织生长因子(CTGF)实际上就是推动DKD全面发展的主要因素。高血糖、AGEs及TGF-β均可以激活CTGF的合成。CTGF可诱发系膜细胞逐渐增大、骨架脱离,并且对上调纤维连接以及胶原两者蛋白所具有的描述。此外,CTGF也是TGF-β实现促纤溶活性的一个重要介质。


VEGF是血管通透性增加及血管生成强有力的诱导物,与肾脏血流动力学改变有关,其血清浓度与蛋白尿及DKD的病程进展有关。VEGF的表达受到诸多方面的调节,其中包含高血糖、内皮素1、AGEs、AngⅡ和TGF-β。此外,VEGF还可影响足细胞的功能,并与巨噬细胞进入肾小球有关[12]。


TNF-α一般是根据单核、巨噬乃至T淋巴等这几种细胞的形成,肾脏已有的细胞也还能够产生部分TNF-α。TNF-α通过以下机制对肾脏造成损伤[13]:(1)促进炎症细胞的募集与黏附及IL-1、白三烯、血小板活化因子等炎症介质的生成,启动炎性反应;(2)提高肾小球部分微血管所具有的流通性,进而致使微量白蛋白尿的产生;(3)直接损伤胰岛β细胞,降低胰岛素分泌,参与胰岛素信号传递,诱发胰岛素抵抗。有相关分析得出,DKD患病人员血清TNF-α水平明显要正常人高3到4倍左右,并且伴随着病情的提升而提升[14]。


IL-1在免疫调节和炎症逐渐发展时演绎着十分关键的角色,主要作用如下:(1)能够引诱细胞间黏附分子和E-钙粘素的表达,进而推动白细胞和内皮细胞这两大细胞间所具有的粘附,单核巨噬细胞在肾小球当中完全渗透,进而提高肾小球硬化;(2)可增加内皮细胞通透性、改变肾小球血流动力学,促进肾小球系膜细胞和成纤维细胞增殖、诱使TGF-β产生后加剧细胞外基质沉积,导致肾脏肥大[15] 。


IL-18是一种强效炎症因子,能够引诱干扰素γ的全面开释并且致使其余炎症因子比如IL-1与TNF-α的形成,同时可以增加粘附分子表达和诱导内皮细胞凋亡,增强自然杀伤细胞的自然杀伤活性[16]。此外,IL-18加入肾小球系膜细胞的有丝分裂和繁殖,且促使其出现炎症因子,并诱导炎性细胞在肾脏组织聚集,进而致使肾小球完全受到损坏,并且推动细胞外基质的合成以及控制它全面下降,导致肾小球硬化及纤维化[17]。DN病人的血清和尿液当中IL-18水平均逐渐上升,并且和微量白蛋白尿的形成有关。此外,血清IL-18水平和尿β-2微球蛋白(肾小管间质损伤的标志物之一)的分泌呈正相关[18]。


综上所述,DKD的发生发展过程涉及多种信号通路,通过各通路的激活以及炎症因子、氧化应激的表达增加,导致DKD的进一步发展,最终进展为ESRD。将来有待进一步研究探讨DKD的具体发病机制及氧化应激、炎症因子在DKD发展中的作用,为临床上治疗DKD患者提供依据。